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通常用作抗抑郁药的药物有助于对抗小鼠的癌症

一类称为单胺氧化酶抑制剂的药物通常用于治疗抑郁症;药物通过提高血清素水平起作用,血清素是大脑的“幸福激素”。加州大学洛杉矶分校研究人员的一项新研究表明,这些通常被称为 MAOI 的药物可能还有另一个健康益处:帮助免疫系统攻击癌症。他们的研究结果发表在两篇论文中,分别发表在《科学免疫学》和《自然通讯》杂志上。

该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校 Eli and Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心成员 Lili Yang 说:“以前,MAOIs 与免疫系统对癌症的反应无关。” “特别令人兴奋的是,这是一种经过充分研究且安全的药物,因此将其重新用于癌症治疗不像开发一种全新的药物那样具有挑战性。”

在理解如何 人类免疫系统自然地寻找和摧毁癌细胞以及肿瘤如何试图逃避这种反应已经导致了新的癌症免疫疗法——增强免疫系统活动以试图对抗癌症的药物。

为了开发新的癌症免疫疗法,杨和她的同事比较了 免疫细胞从黑色素瘤小鼠的免疫细胞来自患癌动物。浸润肿瘤的免疫细胞具有更高的单胺氧化酶 A 基因活性,或 MAOA。MAOA 的相应蛋白质称为 MAO-A,控制血清素的水平,是 MAOI 药物的目标。

“长期以来,人们对神经系统和免疫系统之间的串扰以及两者之间的相似性进行了理论研究,”杨说,他也是加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学副教授,也是一名成员。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心。“因此,发现 MAOA 在这些肿瘤浸润免疫细胞中如此活跃,真是令人兴奋。”

接下来,研究人员研究了在免疫细胞中不产生 MAO-A 蛋白的小鼠。科学家们发现,这些小鼠更擅长控制黑色素瘤和结肠肿瘤的生长。他们还发现,正常小鼠在接受 MAOI 治疗后变得更有能力对抗这些癌症。

在深入研究 MAO-A 对免疫系统的影响后,研究人员发现 T 细胞(以癌细胞为目标进行破坏的免疫细胞)在识别肿瘤时会产生 MAO-A,从而降低其抗癌能力。

这一发现将 MAO-A 置于越来越多的称为免疫检查点的分子列表中,这些分子是作为正常免疫反应的一部分产生的,可防止 T 细胞过度反应或攻击体内的健康组织。众所周知,癌症会利用其他先前确定的免疫检查点的活动来逃避免疫系统的攻击。

在Science Immunology论文中,科学家们报告说 MAOIs 有助于阻断​​ MAO-A 的功能,MAO-A 有助于 T 细胞克服免疫检查点并更有效地对抗癌症。

但杨发现,这些药物在免疫系统中还有第二个作用。被称为肿瘤相关巨噬细胞的流氓免疫细胞通常通过阻止包括 T 细胞在内的抗肿瘤细胞发起有效攻击来帮助肿瘤逃避免疫系统。肿瘤中高水平的免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞与某些类型癌症患者的预后较差有关。

但研究人员发现,MAOIs 可阻断免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞,有效地破坏了肿瘤对抗人类免疫系统的一道防线。这一发现发表在《自然通讯》上论文中。

“事实证明,MAOIs 似乎既可以直接帮助 T 细胞完成它们的工作,又可以阻止与肿瘤相关的巨噬细胞对 T 细胞施加制动,”杨说。

将 MAOI 与现有免疫疗法相结合

杨说,她怀疑 MAOI 可能与一种称为免疫检查点阻断疗法的癌症免疫疗法协同工作,其中大部分通过靶向免疫细胞表面的免疫检查点分子起作用。这是因为 MAOI 作用于 MAO-A 蛋白,MAO-A 蛋白位于细胞内,其功能与其他已知的免疫检查点分子不同。

对小鼠的研究表明,三种现有的 MAOIs——苯乙肼、氯吉林或吗可洛贝胺——无论是单独使用还是与一种称为 PD-1 阻滞剂的免疫检查点阻断疗法联合使用,都可以阻止或减缓结肠癌和黑色素瘤的生长.

尽管他们尚未在人体中测试这些药物,但研究人员分析了黑色素瘤、结肠癌、肺癌、宫颈癌和胰腺癌患者的临床数据;他们发现肿瘤中 MAOA 基因表达水平较高的人平均存活时间较短。这表明用 MAOI 靶向 MAOA 可能有助于治疗广泛的癌症。

杨和她的合作者已经在计划更多的研究来测试 MAOI 在增强人类免疫细胞对各种癌症的反应方面的有效性。

杨说,MAOIs 可能对癌症患者的大脑和免疫细胞起作用,癌症患者患抑郁症的可能性是一般人群的四倍。

“我们怀疑将 MAOI 重新用于癌症免疫治疗可能会为患者提供双重抗抑郁和抗肿瘤益处,”她说。

研究中的实验性联合疗法仅用于临床前测试,尚未在人体中进行研究或获得食品和药物管理局的批准,认为可安全有效地用于人体。加州大学洛杉矶分校技术开发小组代表加州大学董事会提交的专利申请涵盖了新确定的治疗策略,杨、王曦和王宇晨作为共同发明人。

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